基于结构的天然产物虚拟筛选发现SIRT1新激活剂（ZINC库46797个化合物）

Research in pharmaceutical sciences · 2026-10-26 · 期刊论文

• 一句话结论：结论：以SIRT1-白藜芦醇复合物晶体结构为模板，对ZINC数据库46,797个天然产物进行分层虚拟筛选，获得8个对接评分优于白藜芦醇的命中物，其中ZINC000005158607、ZINC000014762741与ZINC000014762739在分子动力学与结合自由能计算中表现稳定，作者认为其是有前景的SIRT1激活剂骨架；全部为计算预测，证据档位为C，尚不足以下结论认为具有激活活性。
• 研究设计与做法：设计与做法：基于SIRT1-白藜芦醇复合物晶体结构，针对别构位点对ZINC数据库46,797个天然产物进行分层虚拟筛选；对排名靠前的命中物依次进行类药性/ADMET过滤、诱导契合对接、MM-GBSA结合自由能计算、50 ns分子动力学模拟、延长至100 ns的模拟、基于轨迹的MM-GBSA分析及残基扫描。研究为纯计算研究，无体外或体内实验，随访时长不适用。
• 主要结果：主要结果：8个命中物对接评分优于白藜芦醇；4个候选物（ZINC000005158607、ZINC000014762741、ZINC000014762739、ZINC000005639632）在初始MD中主链RMSD平均≤3.5 Å；100 ns延长模拟显示RMSD、RMSF与Rg稳定，并与关键别构残基及p53-AMC肽底物残基保持持续相互作用；基于轨迹的MM-GBSA显示ZINC000005158607结合自由能最有利（位点1为−44.14 kcal·mol⁻¹，位点2为−34.68 kcal·mol⁻¹），其后为ZINC000014762741与ZINC000014762739。实验测定的活性数据材料未报告。
• 机制或解释：机制或解释：作者以SIRT1随年龄下降参与代谢、炎症、心血管与神经退行性疾病为背景，提出开发新型SIRT1激活化合物（STACs）；筛选策略基于别构位点结合与关键别构残基的能量重要性，残基扫描用于支持配体选择性。未提供实验层面的激活机制验证。
• 局限与边界：局限与边界：全部结果来自对接与分子动力学等计算预测，缺乏体外酶活、细胞及动物实验验证；结合自由能为计算估计值，与真实亲和力存在偏差；化合物为ZINC数据库中的天然产物，实际可及性与纯度材料未报告；研究未涉及人群，无法评估临床相关性；利益冲突材料未报告。
• 可否落地：可否落地：对科研而言，提示这3个化合物可作为后续实验验证的候选骨架，属“提示”级别；对临床或药物开发而言，在缺乏实验活性与安全性数据前“不足以下结论”，需优先开展体外SIRT1去乙酰化活性测定与细胞模型验证。

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Bigham A, Eslami K, Sirous H 等

本文摘自《每日前沿研究简报 · 2026-11-14》「化学信息 / 药物发现」。本内容仅用于研究信息整理与科普交流，不构成医疗建议。